Otofaji sözcüğü Yunanca kökenli bir kelimedir ve ‘kendi kendini yemek’ anlamına gelmektedir. Bilim insanlarının yaptıkları araştırmalar ile otofajinin birbirini takip eden bir dizi olayla gerçekleşip kontrol edildiği ve hücrenin kendi yapısında bulunan bir takım bileşeni zarla çevreleyip kese oluşturup, bu yapıları geri-dönüşüm merkezi olan lizozom organeline getirerek kendi kendini sindirdiği fark edilmiştir.
Geçtiğimiz on yılda, “otofaji” adı verilen yeni ortaya çıkan bir süreç, hem biyomedikal araştırmalarda hem de klinik tıpta yoğun ilgi uyandırdı. Proteinler, organeller ve istilacı bakterilerin konu alındığı araştırmalar, otofajinin klinik hastalıklarla ilgili olduğunu giderek daha açık hale getiriyor. Otofajinin in vitro deneylerinde streptokok (sporsuz ve hareketsiz bakteri) da dahil olmak üzere birçok bakteri çeşidini ortadan kaldırarak konakçı savunmasında önemli rol oynadığı ve bu bulgunun in vivo ortam için de mümkün olabileceği keşfedildi. Otofajinin bir diğer önemli işlevi de enerji dengesini devam ettirebilmek için mitokondriyal metabolizmaya substrat sağlamasıdır. Genetik olarak modellenmiş farelerde yapılan çalışmalar otofajinin yetişkin memeli metabolizmasındaki önemini açıkça göstermektedir.
- Otofaji insan (memeli) hastalıklarında neden önemlidir?
Hücresel homeostazı (iç denge) ve işlevleri sürdürmek için gerekli bir süreç olan otofaji, zarar görmüş proteinlerin ve organellerin lizozom aracılı bozunmasından sorumludur. Bu nedenle otofajinin yanlış düzenlenmesi, insanlarda çeşitli patolojik durumlara neden olabilir. Otofajiyi kontrol eden düzenleyici yollarla ilgili anlayışımız hala sınırlı seviyede olsa da, artan sayıda çalışma, çeşitli fizyolojik süreçlerde ve insan hastalıklarında otofajinin önemine ışık tutmaktadır.
Otofajinin sağlık ve uzun ömürlülüğe katkıda bulunan önemli temizlik ve kalite kontrol işlevlerine sahip olduğu gösterilmiştir. Otofaji doğuştan gelen bağışıklıkta, programlanmış hücre ölümünde (apoptoz) ve kanserin, nörodejenerasyonun ve yaşlanmanın önlenmesinde rol oynamaktadır. Ayrıca, bozulmuş otofajik degradasyon, lizozomal depo bozuklukları ve kas hastalıkları dahil olmak üzere birçok insan hastalığının patogenezine katkıda bulunmaktadır.
Son 10 yılda yapılan çalışmalar otofajinin insan ve memelilerdeki çeşitli fizyolojik süreçleri ve hastalıkları yöneten önemli bir süreç olabileceğini ortaya koymaktadır. Bu sürecin fizyolojik ve patolojik rollerinin daha iyi anlaşılması önemli olduğundan dolayı otofajiyi düzenleyen temel hücre biyolojisi ve sinyal yolları hakkında daha fazla bilginin elde edilebilmesi insan sağlığını tehdit eden önemli hastalıklara moleküler temelli çözümler üretilerek yeni tedavi araçlarının bulunmasına yardımcı olacaktır.
- Otofajinin insan fizyolojisi ve hastalıkları üzerindeki etkileri
Otofaji yalnızca anormal proteinlerin ve organellerin temizlenmesinden sorumlu değildir, aynı zamanda bakteriler ve virüsler dahil olmak üzere, konakçı hücrelerden bulaşıcı ajanların uzaklaştırılmasında da görev alır. Hücre modeli çalışmalarından elde edilen son veriler, otofaji yukarı regülasyonunun Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus mikobakterileri ortadan kaldırmak için önemli olabileceğini göstermektedir. Otofajinin bu işlevi, hem doğuştan gelen hem de adaptif (sonradan kazanılmış) bağışıklık tepkileri ile açıklanmaktadır. Otofaji hücre içi mikroplarla savaşmak için evrilmiştir. Bazı durumlarda mikrobiyal istilaya karşı savunmaya katkıda bulunmaktadır. Otofajinin, mikropların hücresel temizlenmesine katkıda bulunabileceği 1980’lerde çoktan belliydi, ancak ilk on yıl sonra bağışıklık yanıtlarında otofajiyi araştırmak için moleküler araçlar kullanılabilir hale geldi. Örneğin, otofaji, memeli hücrelerini istilacı Streptococcus’a karşı savunur. Yabani tip hücrelerin aksine, Streptococcus ATG5 eksikliği olan hücrelerde hayatta kalıp çoğalır. Bu durum otofajik mekanizmanın bakterileri aktif olarak öldürmek için devreye girdiğini gösterir.
Otofaji ilk kez 1960’larda memeli hücrelerinde morfolojik olarak tanımlanmış olmasına rağmen, 1990’larda bir grup otofajiye bağlı ATG gen keşfine kadar otofajinin çeşitli insan hastalık durumlarındaki rolü belirsizdi ve sadece son on yılda otofaji ile insan hastalığı arasındaki bağlantı yoğun bir çalışmanın konusu haline geldi. Bugüne kadar, otofaji artan bir hastalık listesine bağlanmıştır ve gelecekte otofajiye bağlı daha fazla hastalığın keşfedileceği anlaşılmaktadır. Moleküler düzeyde otofaji araştırmalarındaki son gelişmeler, insan hastalıklarında otofajinin manipülasyonu için potansiyel bir hedef sunmaktadır. İnsan kemik dokusu ile ilgili çalışmalar, otofajik mekanizmanın belirli bir organ içindeki farklı hücre tiplerinde farklı işlevleri nasıl uygulayabileceğinin açık bir örneğini temsil etmektedir.
Yakın zamanda da otofajinin diyabetle ilişkili podosit hasarının patogenezinde rol oynadığı öğrenildi. Diyabetik hastalardan ve büyük proteinürili (besin maddesi) kemirgenlerden alınan bir vitamin türü olan sera; otofaji yetmezliğine, lizozom disfonksiyonuna ve kültürlenmiş podositlerin apoptozuna (hücre ölümü) neden olur. Bu bulgular, diyabetik koşullar altında podositlerde lizozom homeostazının sürdürülmesinde otofajinin önemini göstermektedir. Memeliler de dahil olmak üzere çeşitli organizmaların otofaji kusurlu mutantlarını kullanan son çalışmalar, açlık sırasında otofajinin önemini göstermiştir.
Otofaji, gelişmiş organeller kalite kontrolü ve homeostaz yoluyla (örneğin mitofaji, lipofaji, lizofaji, agrefaji gibi seçici otofaji yolakları yoluyla), artırılmış insülin duyarlılığı, sapın korunması ve genomik stabilitenin teşvik edilmesi yoluyla yaşlanmayı önleyebileceği bulunmuştur. İlginç bir şekilde, belirli dokulardaki (örneğin kas, bağırsak ve beyindeki) dokuya özgü otofaji, potansiyel olarak bir dizi dokular arası etkileşimi aktife ederek, uzun ömürlülük üzerinde olumlu etkiler gösterebileceği savunulmuştur.
Otofajik aktivitenin kalori kısıtlamasıyla sürdürülmesi, mayadan memelilere kadar çeşitli türlerde yaşam süresinin uzatılmasına yardımcı olabilmektedir. Caenorhabditis elegans’ta yapılan çalışmalar, besin kıtlığı dönemlerinde yaşam süresinin uzatılması için birkaç otofaji geninin gerekli olduğunu göstermektedir. Rhesus maymunlarında (Macaca mulatta) 2018 yılında yapılan bir çalışma, kalori kısıtlamasının, yaşa bağlı bozuklukların ve ölüm oranlarının başlangıcını geciktirdiğini göstermektedir. Öte yandan yapılan çeşitli diğer çalışmalar, besin algılamasını birleştiren ve otofajiyi kontrol eden mTOR yolağının inhibisyonunun, mayadan memelilere kadar değişen ökaryotlarda yaşam süresini uzattığını göstermektedir. Bu çalışmalar, otofajinin yaşlanmanın zararlı etkilerine karşı koymaya katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir.
Otofajinin insan kanserinin baskılanmasındaki rolü açık olmamasıyla birlikte kanserin önlenmesinde bir rolü olduğu görülmektedir. Otofajinin genetik yollarla veya klorokin tedavisi ile inhibisyonu, pankreas kanseri ksenograftlarında ve genetik fare modellerinde sağlam olan tümörün gerilemesine ve canlının yaşam kalitesinin artmasına neden olur. Bu sonuçlar, bir hayatta kalma mekanizması olarak otofajinin yukarı regülasyonunu önleyerek kemoterapi veya hedeflenen ajanlarla sinerji oluşturabildiği diğer kanserlerin aksine, otofajinin aslında pankreas kanserlerinin tümörijenik büyümesi için gerekli olduğunu ve etkisizleştiren ilaçların gerekli olduğunu göstermektedir. Otofajinin PCOS (Polikistik Over Sendromu) ile ilişkili metabolik bozukluklardaki önemi de giderek daha fazla kabul edilmektedir.
Yakın zamanda, glikojenin parçalanmasında rol oynayan enzim olan asit alfa-glukosidazın eksik veya hiç olmadığı bir lizozomal depolama bozukluğu olan Pompe hastalığında otofajinin rolüne dair kanıt bulunmuştur. Klinik olarak bu hastalık, kalp ve iskelet kası miyopatisi olarak kendini gösterir. Pompe hastalığında başarılı olduğu kanıtlanan otofajinin baskılanması, otofajinin bozulduğu diğer hastalıklarda faydalı olabilecek yeni bir terapötik yaklaşım olarak nitelendirilmiştir. Hastalık, bebeklerde ölümcül bir kardiyomiyopati ve iskelet kası miyopatisi şeklinde kendini göstermektedir. Daha hafif geç başlangıçlı formlarda iskelet kası, etkilenen ana dokudur. Pompe hastalığına sahip bebeklerde otofajik birikimin olmaması, otofajinin kas gelişimindeki rolünün, belki de göbek kordonu yoluyla sürekli bir besin kaynağı nedeniyle minimum olduğunu göstermektedir. Enzim replasmanı, farmakolojik şaperon ve substrat azaltma terapisi gibi tedaviler şu anda nöronopatik sfingolipidozların klinik deneylerinde değerlendirilmektedir. Gelecekte nöral kök hücre tedavisinin ve gen tedavisinin bu bozukluklar için iyi bir seçenek haline gelebileceği savunulmaktadır. Birkaç çalışma, uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSC’ler) oluşturmak için somatik hücrelerin yeniden programlanmasında otofajinin bir rol oynadığını açıklamıştır.
Nöronlar, özellikle beyin yaşlandıkça savunmasız hale gelirler. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde otofajiyi düzenleyen genlerin mutasyonları, sıklıkla yaş spektrumunda nörodejeneratif hastalıklara neden olmaktadır. Özellikle Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalıkları dahil olmak üzere yaşlanan nüfusu etkileyen birçok nörodejeneratif hastalık, anahtar öğeleri olarak protein birikimlerinin varlığını sergilemektedir. Kusurlar, otofaji yolunun farklı aşamalarında ortaya çıkarak kendilerini göstermektedirler. Ayrıca patogenez ve tedavi için farklı çıkarımlara sahiptir. Otofajinin farmakolojik olarak uyarılması, Huntington hastalığı gibi bozukluklarda protein agregat birikimlerini geciktirerek veya önleyerek terapötik fayda sağlayıp sağlayamayacağıyla ilgilenilmesine yol açmıştır. Bu amaç için mevcut ilaç geliştirme durumu da hala değerlendirilme aşamasındadır.
Sonuç olarak, otofaji genleri, memelileri yaşlanmaya ve çok çeşitli tıbbi açıdan önemli hastalıklara karşı koruyan yaygın fizyolojik işlevler uygulamak için yalnızca otofajide değil, diğer süreçlerde de çeşitli hücre biyolojik yollarında yer almaktadır. Buna göre, otofajiye bağlı yollar için gerekli genlerdeki geniş bir mutasyon yelpazesi, şimdilerde insan hastalıklarının patogenezinde rol oynamaktadır.
KAYNAKÇA:
- Yang, S., Wang, X., Contino, G., Liesa, M., Sahin, E., Ying, H., … Kimmelman, A. C. (2011). Pancreatic cancers require autophagy for tumor growth. Genes & Development, 25(7), 717–729.
- Jing, K., & Lim, K. (2012). Why is autophagy important in human diseases? Experimental & Molecular Medicine, 44(2), 69. doi:10.3858/emm.2012.44.2.028
- Mehrpour, M., Esclatine, A., Beau, I., & Codogno, P. (2010). Autophagy in health and disease. 1. Regulation and significance of autophagy: an overview. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 298(4), C776–C785.
- Hofius, D., Munch, D., Bressendorff, S., Mundy, J., & Petersen, M. (2011). Role of autophagy in disease resistance and hypersensitive response-associated cell death. Cell Death & Differentiation, 18(8), 1257–1262. doi:10.1038/cdd.2011.43
- Ma, Y., Galluzzi, L., Zitvogel, L., & Kroemer, G. (2013). Autophagy and Cellular Immune Responses. Immunity, 39(2), 211–227.
- Raben, N., Ralston, E., Chien, Y.-H., Baum, R., Schreiner, C., Hwu, W.-L., … Plotz, P. H. (2010). Differences in the predominance of lysosomal and autophagic pathologies between infants and adults with Pompe disease: implications for therapy. Molecular Genetics and Metabolism, 101(4), 324–331. doi:10.1016/j.ymgme.2010.08.001
- Lieberman, A. P., Puertollano, R., Raben, N., Slaugenhaupt, S., Walkley, S. U., & Ballabio, A. (2012). Autophagy in lysosomal storage disorders. Autophagy, 8(5), 719–730. doi:10.4161/auto.19469
- Levine, B., & Kroemer, G. (2019). Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective. Cell, 176(1-2), 11–42. doi:10.1016/j.cell.2018.09.048
- Das, G., Shravage, B. V., & Baehrecke, E. H. (2012). Regulation and Function of Autophagy during Cell Survival and Cell Death. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4(6), a008813–a008813.
- Levine, B., & Klionsky, D. J. (2016). Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: Breakthroughs in baker’s yeast fuel advances in biomedical research. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(2), 201–205. doi:10.1073/pnas.1619876114
- Hohmann, S. (2016). Nobel Yeast Research. FEMS Yeast Research, 16(8), fow094. doi:10.1093/femsyr/fow094
DAMLA IŞIL ÇELİK-1900003509
